Nature Genetics 55권, 807~819페이지(2023)이 기사 인용
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항PD-1/PD-L1 제제는 진행성 비소세포폐암(NSCLC)의 치료 환경을 변화시켰습니다. NSCLC에서 체크포인트 억제제에 대한 반응의 기저에 있는 분자적 특징에 대한 이해를 넓히기 위해, 우리는 치료받은 NSCLC 환자 393명의 전체 엑솜 및/또는 RNA 시퀀싱 자원인 Stand Up To Cancer-Mark Foundation 코호트에 대한 첫 번째 공동 분석을 여기에 설명합니다. 일치하는 임상 반응 주석과 함께 항PD-(L)1 치료법을 사용합니다. 우리는 (1) 유리한(예: ATM 변경) 게놈 하위 그룹과 불리한(예: TERT 증폭) 게놈 하위 그룹, (2) 면역프로테아좀의 유도성 구성 요소 발현 간의 두드러진 연관성을 포함하여 분자 특징과 결과 사이의 여러 연관성을 식별합니다. 및 (3) 체크포인트 차단에 대한 반응이 향상된 탈분화된 종양 고유 하위 유형. 종합해보면, 이 코호트의 결과는 면역치료 결과의 기초가 되는 생물학적 결정인자의 복잡성을 입증하고, 잘 선별된 대규모 암 특이적 코호트 내에서 통합 분석의 발견 가능성을 강화합니다.
진행성 비소세포폐암(NSCLC) 관리에 PD-1/PD-L1 억제제의 도입은 이 질병 치료의 주요 패러다임 변화를 가져왔습니다. 향상된 전체 생존율을 입증한 여러 연구에 이어, 이들 약물은 단독으로1,2,3,4 화학요법5,6 또는 CTLA4 차단7과 병용하여 승인을 받았습니다. 그러나 선택되지 않은 환자 5명 중 1명에서만 반응이 관찰되므로1,2,3 가장 혜택을 받을 가능성이 높은 환자를 식별하려면 개선된 반응 예측 변수가 필요합니다.
장기적인 질병 통제의 가능성은 소수의 환자에게서만 실현된다는 점을 감안할 때, 반응 및 저항성의 바이오마커를 식별하기 위해 광범위한 노력이 기울여졌습니다. 현재까지 지배적인 바이오마커는 종양 세포막의 PD-L1 단백질 발현4과 종양 돌연변이 부담(TMB)8,9,10이며, 이는 면역 인식 및 표적화를 위한 표적으로 작용할 수 있는 신생항원 생성의 기초가 될 수 있습니다.
돌연변이 클론성11, 염증이 있는 미세 환경12,13 및 EGFR14,15 및 STK11(참조 16)과 같은 개별 유전자의 변경에 대한 잠재적인 역할을 포함하여 추가 기능이 나타나기 시작했지만 관련 예측 변수의 추가 식별 및 통합이 부재로 인해 방해를 받았습니다. 대규모의 다중 오믹(multi-omic) NSCLC 특이적 환자 코호트입니다.
여기에서는 진행 단계 환경에서 체크포인트 억제제로 치료를 받은 393명의 환자를 대상으로 한 데이터세트인 Stand Up To Cancer-Mark Foundation(SU2C-MARK) NSCLC 코호트의 첫 번째 통합 분석 결과를 설명합니다. 우리는 상세한 임상 반응 평가와 함께 전체 엑솜 시퀀싱(WES)과 RNA 시퀀싱(RNA-seq)을 수행하여 반응과 저항성의 게놈 및 전사체 바이오마커에 대한 종합 평가를 가능하게 했습니다. 종합적으로, 풍부한 주석이 달린 이러한 데이터는 진행성 NSCLC에서 PD-1/PD-L1 제제의 역할에 대한 기본 및 응용 조사를 모두 진행하는 현장의 자원이 될 것입니다.
우리는 총 393명의 진행성 질환 환자로부터 체크포인트 차단(환자가 PD-1/PD-L1 제제를 투여받은 1차 치료법으로 정의됨)을 받기 전에 수집된 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 종양 샘플을 분석했습니다. 9개 암 센터의 NSCLC(표 1 및 그림 1a). 이들 환자의 대다수는 단일 제제 요법(81%)으로 치료받았으며, 추가 하위 집단은 CTLA4 차단(17%) 또는 화학요법(1%)을 포함한 병용 요법을 받았습니다. 종양과 일치하는 정상 표본(혈액 또는 드물게 인접한 정상 조직) 모두 WES를 받았습니다. 환자의 하위 집합에 대해 종양 조직은 전체 전사체 RNA-seq에 의해 추가로 프로파일링되었습니다. 엄격한 품질 관리(방법) 후 총 309개의 WES 및 152개의 RNA-seq 표본이 분석에 포함되었습니다. 1차 결과는 임상 영상의 전담 검토를 통해 결정되고 RECIST v1.1 기준을 사용하여 정량화된 최고 전체 반응(BOR)이었습니다.
0.5 and P < 0.05 were used to identify significantly differentially expressed genes (red). b, Hallmark GSEA of response and resistance-associated pathways from limma voom. c, Dot plot of significance values for interferon-gamma (IFN-γ) targets (n = 198 genes), proteasome subunits (n = 56 genes) and immunoproteasome subunits (n = 5 genes). Boxplot overlay depicts the 25th percentile (minima), 50th percentile (center) and 75th percentile (maxima) of distribution with whiskers bounding points within 1.5× interquartile range (Q3–Q1) from each minimum and maximum. Immunoproteasome subunits as a set showed a greater association with response than IFN-γ targets and proteasome targets (P = 7 × 10−9 and P = 4 × 10−6, respectively, two-sided Mann–Whitney U test). d, Contour plot of a linear, 2D model predicting expression of representative immunoproteasome subunit PSMB8 as a function of the inflammatory cytokines IFNG and TNF. Contour levels correspond to roughly 1.2-fold TPM increments in PSMB8 expression. Patients with high expression of both IFNG and TNF demonstrated the highest PSMB8 expression (R2 = 0.31). e, Logistic regression summary results for tumor-associated immune cell signatures derived from single-cell sequencing37./p> 10 mut/MB (favorable; n = 27), PD-L1 TPS ≥ 50% (favorable; n = 34) and PD-L1 TPS ≤ 1% (unfavorable; n = 18). Following FDR correction, we identified multiple near-significant and significant associations (q < 0.25 and 0.1, respectively; Extended Data Fig. 9b,c and Methods), particularly when evaluating features from the immune activation/exhaustion and wound healing clusters (dedifferentiated TI-1 in PD-L1 TPS ≤ 1% q = 0.23; immune-activated M-2 in PD-L1 TPS ≤ 1% q = 0.16; macrophage/monocytes in PD-L1 TPS ≥ 50% q = 0.06; hMono3 in PD-L1 TPS ≥ 50% q = 0.11). Therefore, the presence of these factors may augment prediction based on standard clinical variables./p>50×, contamination <5% and tumor purity >10% as assessed by ABSOLUTE (v1.5)79. Comparison of MutSig2CV80 driver analysis from the SU2C-MARK cohort agreed well with previously published results for TCGA lung adenocarcinoma (LUAD) and lung squamous cell carcinoma (LUSC) cohorts (Extended Data Fig. 2a)./p> 0.5, thus limiting our analysis to genes potentially involved in response. We further filtered out genes with sparse or low expression, that is more than 10% NA or zero values, or in the bottom 10% of mean expression. We transformed the values to fold changes by subtracting the median for each gene, then obtained the Spearman correlation matrix of these fold changes, and performed hierarchical clustering while varying the number of clusters (K) from 2 to 10 and repeating 500 iterations for each K value. We then obtained consensus matrices for each K (calculating the number of times samples clustered together in the 500 iterations), summed these matrices across all K values, and normalized the resulting matrix by the number of iterations. Using B-NMF with a half-normal prior, this matrix was used to decide on the optimal number of clusters. Using this empirically determined value of K, we then applied the B-NMF algorithm to the original log2TPM gene expression matrix. In this case, the gene expression matrix is approximated by W*H, where H is the cluster membership matrix and W is the gene weight matrix. We used the W matrix to narrow down the genes most closely associated with each cluster, keeping only genes in the top 50% of normalized weights for each cluster, as well as those with the largest difference between within-cluster versus outside-cluster expression. Using this reduced marker gene list, we classified the remaining samples in cohort 2 into our three-cluster scheme. Of note, given re-annotation of the RNA sample from patient SU2CLC-DFC-DF0732 as having been post-treatment, this specimen was removed from our analysis (Supplementary Note and Supplementary Fig. 1). We used this same procedure to define the TI subtypes, with the exception of initially filtering to keep high-variance genes (instead of keeping genes of interest from the differential expression analysis, as in the M subtypes). We similarly used TI marker genes to classify additional samples./p>
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