사스에 대한 높은 유전적 장벽

Nature 600권, 512~516페이지(2021)이 기사 인용

125,000회 액세스

120 인용

2214 알트메트릭

측정항목 세부정보

SARS-CoV-2 회복기 및 백신 접종을 받은 개인의 다클론 항체가 표적으로 삼는 중화 에피토프의 수와 가변성은 중화 범위와 바이러스 탈출에 대한 유전적 장벽의 주요 결정 요인입니다1,2,3,4. 수포성 구내염 바이러스/SARS-CoV-2 키메라5에 대한 HIV-1 유사형 및 혈장 선택 실험을 사용하여 수용체 결합 도메인 내부 및 외부의 다중 중화 에피토프가 인간 다클론 항체에 의해 다양하게 표적화된다는 것을 보여줍니다. 항체 표적은 천연 SARS-CoV-2 집단의 다양성이 강화된 스파이크 서열과 일치합니다. 혈장 선택 스파이크 대체를 결합함으로써 우리는 우려되는 순환 변이체와 유사한 정도로 다클론 항체 중화에 저항하는 합성 '다중 돌연변이' 스파이크 단백질 유사형을 생성했습니다. 우려 사항 관련 및 항체 선택 스파이크 치환의 변종을 단일 다중 돌연변이 스파이크 단백질로 집계함으로써 우리는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에서 자연적으로 발생하는 20개의 돌연변이가 다클론 중화에 대해 거의 완전한 저항성을 갖는 유사 유형을 생성하는 데 충분하다는 것을 보여줍니다. 회복 중인 개인이나 mRNA 백신을 접종받은 수혜자에 의해 생성된 항체. 그러나 감염된 후 mRNA 백신 접종을 받은 개인의 혈장은 저항성이 높은 SARS-CoV-2 다중 돌연변이 스파이크 또는 다양한 사르베코바이러스 스파이크 단백질을 보유하는 가성 유형을 중화했습니다. 따라서 SARS-CoV-2에 대해 최적으로 유도된 인간 다클론 항체는 상당한 미래의 SARS-CoV-2 변이에 탄력적이어야 하며 잠재적인 미래의 사르베코바이러스 대유행에 대한 보호를 제공할 수 있습니다.

이전 감염이나 백신 접종으로 유발된 중화 항체는 아마도 SARS-CoV-2에 대한 보호 면역의 핵심 구성 요소를 나타낼 것입니다. 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)을 표적으로 하는 항체는 회복기 또는 백신 수용 혈장의 중화 활성을 지배하는 것으로 생각되며6, 회복기 개인으로부터 복제된 가장 강력한 중화 항체를 포함합니다7,8,9,10,11. 그럼에도 불구하고 추가적인 SARS-CoV-2 중화 항체 표적에는 N-말단 도메인(NTD)과 융합 기계가 포함되며4,8,10,12,13 회복기 또는 백신 수혜자 혈장에서 중화 항체가 표적으로 삼는 에피토프의 전체 스펙트럼은 정의되지 않았습니다. SARS-CoV-2 우려 변종(VOC) 또는 관심 변종(VOI)은 스파이크 아미노산 치환을 암호화합니다14,15,16,17. 이 중 일부는 개별 인간 단클론 항체에 대한 내성을 부여하지만 중화에 대한 가변적이며 일반적으로 보통 수준의 영향을 미칩니다. 다클론 혈장 항체에 의한1,6,9,17,18,19,20. VOC의 돌연변이 부위에는 RBD, NTD 및 기타 부위의 돌연변이 부위가 포함되지만, SARS-CoV-2가 백신 접종을 받은 사람이나 회복기 환자에게서 나타나는 다클론 중화 항체를 회피하는 데 필요한 스파이크 치환의 수와 위치는 알려져 있지 않으며 중요합니다. 인구 면역의 결정 요인.

SARS-CoV가 SARS-CoV-2 회복기 혈장에 의해 제대로 중화되지 않는다는 사실을 이용하여, 우리는 RBD 서열이 교환된 부모 및 키메라 스파이크 단백질을 포함하는 HIV-1 유사형의 민감도를 비교했습니다(SARS-CoV-2(1-RBD) ) 및 SARS-CoV(2-RBD); 그림 1a, 확장 데이터 그림 1)은 이전에 설명한 록펠러 대학 코로나19 회복기 코호트21의 26명 개인의 혈장에 의한 중화에 대한 것입니다. 혈장 샘플은 감염 후 평균 1.3개월 후에 채취되었으며 높은 SARS-CoV-2 중화 역가(RU27 혈장 패널)를 위해 선택되었습니다. SARS-CoV-2 유사 유형과 비교하여 SARS-CoV-2(1-RBD) 유사 유형은 26개 혈장 중 21개에 의한 중화에 덜 민감했습니다(중앙값 차이 = 1.8배, 범위 0.5~9.8배, P = 0.0005(Wilcoxon 양측 테스트), 그림 1b). 반대로 SARS-CoV(2-RBD) 유사 유형은 SARS-CoV 유사 유형보다 모든 혈장에 더 민감했습니다(중앙값 차이 = 8배, 범위 1.2~75.5배, P < 0.0001(Wilcoxon 양측 테스트)). 그림 1c). 그럼에도 불구하고 SARS-CoV-2 RBD가 SARS-CoV RBD로 대체되었을 때 일부 혈장의 중화 효능은 SARS-CoV에 대해 최소한의 활성을 보였지만(예: RU9, RU10, RU11) 거의 영향을 받지 않았습니다. 및 RU15(그림 1b, c). 실제로 SARS-CoV를 제대로 중화하지 못한 혈장은 SARS-CoV-2의 RBD 또는 다른 스파이크 도메인을 사용하여 키메라 스파이크 유사형을 강력하게 중화했습니다(그림 1b, c). 전체적으로 혈장 패널의 경우 SARS-CoV-2에 대한 유사형 중화 효능은 SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2(1-RBD)에 대한 효능과 상관관계가 없었지만 SARS-CoV(2-RBD)에 대한 효능과는 상관관계가 있었습니다. RBD) (확장 데이터 그림 2a-c). 키메라 스파이크 단백질에서 RBD의 변경된 형태가 중화에 영향을 미칠 수 있지만, 이러한 데이터는 RBD가 주요 중화 표적을 구성하지만 실질적인 혈장 중화 활성이 비RBD 에피토프에 대해서도 작용함을 나타냅니다.