칼레티닌

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 11561(2023) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

무수성 비펩티드성 통각수용체(NP 구심성)는 척수의 II판에 위치하고 있으며 시냅스전 억제를 중재하는 GABA성 축삭축삭 시냅스를 받습니다. 그러나 지금까지 이 축색축색 시냅스 입력의 출처는 알려지지 않았습니다. 여기서 우리는 이것이 lamina II 섬 세포에 해당하는 억제성 calretinin 발현 인터뉴런(iCR) 집단에서 유래했다는 증거를 제공합니다. NP 구심성 신경은 기능적으로 구별되는 3가지 클래스(NP1-3)로 분류될 수 있습니다. NP1 구심성 신경은 병리학적 통증 상태와 관련이 있는 반면, NP2 및 NP3 구심성 신경은 가려움증 수용체로도 기능합니다. 우리의 연구 결과는 이들 3가지 구심성 유형 모두 iCR에 신경을 분포시키고 이들로부터 축색색상 시냅스를 수신하여 NP 입력에 대한 피드백 억제를 제공한다는 것을 시사합니다. iCR은 축축돌기성 시냅스를 형성하며, 그 표적에는 NP 구심성 신경의 지배를 받는 세포가 포함되어 있어 피드포워드 억제가 가능합니다. 따라서 iCR은 비펩티드 통각수용기 및 소양증 수용기에서 다른 후각 뉴런으로의 입력을 제어하기 위해 이상적으로 배치되어 만성 통증 및 가려움증 치료를 위한 잠재적인 치료 표적을 나타냅니다.

척추 등쪽뿔은 일차 구심성 신경의 지배를 받으며, 층별 패턴으로 끝나는 다양한 집단이 있습니다. 무수구심성(C) 구심성 신경은 대부분 통각수용체로 기능하며 표면 등쪽뿔(SDH, laminae I-II)에 수목을 이루고 있습니다. 초기 연구에서는 일반적으로 펩타이드성 섬유와 비펩티드성 섬유라고 불리는 침해성 C 섬유의 두 가지 주요 클래스를 확인했습니다. 이들은 성장 인자에 대한 의존성, 등쪽 뿔 내의 종료 영역 및 미세구조적 외관2,3,4에서 달랐습니다. 비펩티드성 통각수용체는 주로 lamina II에 존재하며 Ribeiro-da-Silva와 Coimbra가 I형 시냅스 사구체로 정의한 중심 축삭을 형성하는 것으로 여겨집니다4,5. 사구체 중심 축색돌기는 GABA성 중간뉴런4,6으로부터 축삭축삭 및 수상돌축축삭 시냅스를 받으며, 이는 구심성7의 시냅스전 억제의 기초가 되는 것으로 생각됩니다. 대조적으로, 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP)의 발현에 의해 식별될 수 있는 펩타이드 통각수용체는 주로 층 I 및 IIo에서 종결되며 일반적으로 축색색상 또는 수상축색상 시냅스가 없는 단순한 시냅스 배열을 형성합니다3,8. 최근의 전사체 연구9,10,11,12는 비펩티드성(NP) 통각수용기를 3가지 주요 클래스(NP1-3)9로 더 나누었으며, 이는 mas 관련 G 단백질 결합 수용체 MrgD(NP1) 또는 MrgA3의 발현으로 정의됩니다. /MrgB4(NP2) 또는 소마토스타틴(SST; NP3). 이제 이들 구심성 물질 중 일부가 신경펩티드를 발현한다는 것이 분명해졌지만9,10 편의를 위해 NP1-3 명명법을 사용합니다.

SDH에는 조밀하게 포장된 다수의 중간 뉴런1,13이 포함되어 있습니다. 이들 중 대다수(~75%)는 흥분성 글루타메이트성 세포인 반면, 나머지 25%는 억제성 세포이며 GABA 및/또는 글리신을 주요 빠른 송신기로 사용합니다14,15. 이러한 주요 유형의 개재뉴런은 각각 형태학적, 전기생리학적 및 신경화학적/전사체 기준16,17,18,19,20,21에 따라 별개의 집단으로 세분화될 수 있습니다. 우리는 층 I-II의 억제성 중간뉴런이 파발부민(PV), 디노르핀 및 갈라닌, 신경 산화질소 합성효소(nNOS), 신경펩티드 Y(NPY)의 발현을 기반으로 크게 겹치지 않는 5개의 신경화학 클래스에 할당될 수 있음을 보고했습니다. 또는 칼레티닌(CR)22. 이 발견은 신경 집단을 정의하기 위해 단일 세포/핵 RNA 시퀀싱을 사용한 연구 결과와 일치합니다.

우리는 PV 발현 세포가 수초화된 저역치 기계 수용체(A-LTMR)에서 축삭 축삭 시냅스를 발생시키고 이는 시냅스 전 및 시냅스 후 억제 메커니즘을 통해 통각 회로에 대한 촉각 입력을 제어하여 기계적 이질통을 예방하는 것으로 생각됩니다. 25,26. dynorphin/galanin 집단은 기계적 통증과 가려움증 유발 가려움증의 억제에 연루되어 있으며27,28,29,30, nNOS 세포를 활성화하면 침해성 반사가 감소합니다27. NPY 발현 억제성 개재뉴런의 역할에 관한 논란이 있다. 초기 연구에서는 이들 세포가 기계적 가려움증을 유발하는 역할을 한다고 보고했지만31,32,33 신경병증성 및 염증성 통증 모델 모두에서 가려움증 유발 가려움증, 급성 침해성 반사 및 과민성을 억제하는 등 훨씬 더 광범위한 역할을 한다는 사실을 발견했습니다34 . 억제성 칼레티닌 세포(iCR)에 대해서는 상대적으로 알려진 바가 거의 없습니다. 부분적으로는 칼레티닌을 발현하는 흥분성 중간 뉴런18,35,36,37보다 수가 훨씬 많기 때문에 이를 표적으로 삼는 것이 어렵다는 것이 입증되었기 때문입니다. 두 개의 전사체 연구에서 Häring et al.18 및 Sathyamurthy et al.19가 등쪽 뿔에서 iCR 집단을 확인했으며 이들 세포를 각각 Gaba8 및 Gaba9, DI-1 및 DI-5 클래스에 할당했습니다. 우리는 lamina II의 iCR이 섬 세포로 알려진 형태학적 클래스에 해당하는 제한된 배측 범위35,37로 rostrocaudally 연장된 수상돌기를 가지고 있음을 보여주었습니다. Lamina II 섬 세포는 이 lamina16,17,38,39,40 내에서 광범위하게 수목을 이루는 축삭을 가지고 있어 비펩티드성 통각수용기에서 축삭축삭 시냅스를 일으킬 가능성을 높입니다. 여기에서 우리는 iCR을 추가로 특성화하고 이들이 이러한 통각수용기에 대한 축색색상 시냅스 입력의 원천이라는 가설을 테스트하기 위해 다양한 마우스 유전 계통을 사용했습니다.